罕见但致命!毛小荣教授解析肝性脊髓病诊治现状与挑战

肝性脊髓病(HM)是由肝脏疾病引起的神经系统并发症,临床少见,但预后较差。目前,抓住疾病可逆期窗口是改善HM的关键,也提醒临床医生准确诊断和避免误诊的重要性。第九届“丝路肝病论坛”学术会议上,兰州大学第一医院毛小荣教授应邀介绍了HM诊治的现状,并重点提出了4点亟待解决的挑战,为HM临床管理和进一步探索指明了方向。

一、概述

肝性脊髓病(Hepatic myelopathy,HM)又称门-腔分流性脊髓病,是在肝硬化的基础上引起代谢紊乱、中枢神经系统功能障碍而发生的脊髓病,是一种罕见但严重的神经系统并发症,通常认为与肝病患者自发和(或)手术继发形成的门体分流通道有关。其病理模式主要为颈髓以下乃至脊髓全长、双侧对称性脊髓侧索脱髓鞘病变,并有神经轴索的变性和消失,神经纤维减少代之以神经胶质细胞填充,呈上运动神经元损伤。

二、肝性脊髓病诊治的现状

01 流行病学层面

我国HM的病因以乙型病毒性肝炎为主,其次为酒精性肝炎及丙型病毒性肝炎,少见于肝豆状核变性、先天性肝纤维化、特发性门静脉高压症等其他原因。HM 发病绝大多数为男性,年龄在10~74岁[1]。
近年来发病率呈上升趋势[2-4]:①2009~2012年确诊人数较多,彼时全国经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)刚开展,经验欠佳;②近年来,TIPS技术在临床中推广,导致HM发病率提高;③我国较国外具有庞大的肝病人群,HM较国外常见;④诊断技术逐渐进步,确诊率增高等。

02  临床表现层面

HM往往起病隐匿,表现为运动障碍、反射异常,但感觉正常和括约肌功能正常;进展缓慢,对于接受门-体腔静脉吻合术后或脾肾静脉吻合术者,HM通常在术后4个月至10年出现;自腹水等症状至出现脊髓症状需要6个月至8年。最终表现为痉挛性截瘫,即为双下肢肌张力增高、腱反射活跃亢进、病理反射阳性和呈剪刀步态。
 
HM与肝硬化及肝性脑病关系密切,多是肝硬化疾病进展的结果,起病前常有肝性脑病发作,因此,有学者将肝硬化和肝性脑病纳入HM的临床分期[5]:①神经症状前期,主要为肝病表现,如食欲不振、腹胀、转氨酶升高和黄疸等;②亚临床肝性脑病期,计算能力差,数字连接试验、视觉诱发电位检查结果阳性;③肝性脑病期,可反复出现一过性肝性脑病症状,如欣快、睡眠差、兴奋或是迟钝等情绪异常;④痉挛性截瘫期,缓慢出现进行性加重的脊髓症状, 最终发展为两侧对称性的痉挛性瘫痪。
 
根据下肢症状的严重程度、患者是否依赖辅助行走工具以及肌力分级,有学者将HM分为1~4级(图1):研究分析了TIPS术后HM的自然进展过程,从HM 1级发展到2、3、4级的中位时间分别为4.0、8.5和18.8个月,说明HM发病初始有一个比较快速的进展期[6]。
 

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图1. HM分级

03 辅助检查层面

实验室指标:转氨酶、胆红素异常,血氨水平可正常或升高。血锰水平升高:锰代谢异常会导致络合锰大量沉积于脊髓神经。有研究表明患者体内的锰代谢异常会导致络合锰大量沉积于脊髓神经,患者血液中锰浓度升高,从而导致患者肝性脊髓病的发生。铜蓝蛋白、血清铜、脑脊液指标通常均在正常范围内。
 
影像学指标:头部:双侧基底节区的T1WI及T2WI高信号。脊髓:长条状长T1、长T2异常信号,增强扫描无强化。

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图2. T1加权显示苍白球内部高信号(肝性脑病引起的锰沉积)
诱发电位:包括运动诱发电位(MEP)及中枢体感诱发电位(SEP),可发现皮质脊髓路径损伤,神经传导速度潜伏期延长;能够在尚未出现临床症状时为HM早期诊断提供敏感且准确的依据。

04 鉴别诊断层面

1、肝豆状核变性(Wilson病):是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病,HM的典型临床表现与之相似,因此鉴别主要依靠实验室检查。Wilson 病患者血清铜蓝蛋白和总铜量减少,血清游离铜和尿铜增加,常见角膜色素环(K-F环)形成。HM患者上述检查则无明显异常。
2、获得性肝脑变性(AHCD):由慢性肝病导致的不可逆性神经变性,引发脑功能障碍的临床病理综合征。病理特征性表现为神经元缺失、基底节区细胞质内糖原颗粒增多。
3、原发性肌萎缩侧索硬化症(ALS):俗称“渐冻症”,是一种获得性慢性进行性神经系统变性疾病,常无肝病史;临床表现为一侧或双侧手指活动笨拙、无力,肌肉萎缩等。
4、脊髓多发性硬化(multiple sclerosis,MS):是中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主的自身免疫性疾病,临床表现为肌无力、急性视神经炎共济失调等,常伴有感觉及括约肌功能障碍,脑脊液出现寡克隆区带而血清缺如,激素治疗有效。

三、肝性脊髓病诊治的挑战

01 发病机制层面

目前,HM的发病机制尚不清楚,有四种主流学说:慢性中毒学说、营养不良学说、血液动力学改变和免疫学说。
慢性中毒学说认为,功能不全使得肝脏对毒性代谢物质的灭活作用减低,毒性物质在体内聚集,作用于脊髓神经,干扰神经组织能量代谢,导致星形胶质细胞中谷氨酰胺合成酶活性下降,神经元内具有活性的谷氨酸形成减少,中枢神经系统清除氨的能力下降,神经传导受阻而发生。
营养不良学说认为,长期肝硬化和门脉高压时,肠肝循环被破坏,B族维生素吸收及利用障碍,影响神经细胞能量供应,导致脊髓脱髓鞘变性,其变性会导致皮质脊髓束缺乏蛋白质和酶而无法更新或合成神经递质,使神经冲动因轴突的变性减少或神经递质的不足而出现传导障碍,引发HM。
血液动力学改变观点提出,门脉高压时血液动力学改变可导致脊髓的血液供应不够充分,第1~4胸节和第1腰节的腹侧面是脊髓两个不同来源血供的移行地带,易受到缺血损伤。门静脉高压导致胸腰段椎静脉丛淤血也会促使胸、腰段的脊髓、脊膜发生慢性缺血缺氧而引起HM。
免疫学说认为,乙肝病毒表面抗原释放入血形成免疫复合物引起细胞免疫反应或直接感染可以损伤脊髓。

02 诊断依据层面

HM 是一个需放在一定临床条件下并排除其他某种疾病(如硬膜外脊髓压迫、脊髓肿瘤、梗死等)引起双下肢痉挛性截瘫疾病的脊髓病。尚无诊断金标准,综合众多学者意见有以下诊断依据[7]:①有急慢性肝病史和临床表现;②有门体静脉分流证据;③典型的脊髓病症状;④血氨显著升高;⑤肌电呈上运动神经元损伤;⑥除外其他原因所致脊髓病变。

03 治疗方法层面

目前HM尚缺乏明确有效的治疗方法,往往是积极治疗原发病。总体治疗原则为:保护肝脏、降氨和促进脊髓功能恢复。因发病机制复杂,多因素参与,需采取综合措施,可采用一般治疗、介入治疗、肝移植等。

1一般治疗

(1)饮食和营养:限制蛋白质的摄入量,每天供给热量5.0~6.7 kPa和足量维生素,以糖类为主要食物,以后可按临床症状及血氨测定渐增至病人能耐受为止。植物蛋白最好,植物蛋白中含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少,而含有多量的支链氨基酸,且能增加粪氮排泄。此外植物蛋白含非吸收性纤维,被肠酵解产酸有利于氨的排除,且有利于通便。
(2)内科综合治疗:包括大剂量维生素、甲钴铵等神经营养剂及乳果糖、利福昔明等控制血氨。高压氧治疗、中医中药等治疗HM 均取得一定效果。
(3)血浆置换:血浆置换疗法是将HM 患者血液引入血浆交换装置,将分离出的血浆弃去,并补回一定量的血浆制剂,以此清除患者血浆中神经毒素、免疫复合物等。患者经过血浆置换后症状明显改善。
(4)补充益生菌群:益生菌能够调节肠道菌群,抑制产尿素酶细菌生长,促进非产尿素酶细菌生长,减少氨的生成,从而降低血氨。

2介入治疗

(1)介入治疗(TIPS)采取血管内介入技术,用生物血管栓子阻塞脾肾静脉分流作为手术的替代疗法,能缓解分流引起的HM 症状,可以使血氨水平恢复正常。

3肝移植术

肝移植是目前治疗HM最有效的方法,能从根本上去除病因,有利于防治。HM早期即未出现任何临床表现或脊髓病变尚未发展成不可逆时,通过原位肝移植可以尽可能提高脊髓病变完全恢复的机会。HM患者通过原位肝移植术使其早期HM症状免于进展恶化,从根本上解决分流给患者带来的危害,从而达到治疗的目的。然而,受限于肝移植时限、肝源、患者经济能力等原因,无法广泛开展。

04 预后评估层面

HM患者预后不良。首先,HM在临床中较少见,慢进展,晚期伴HE、消化道出血等表现易造成漏诊;其次,治疗效果差,因脊髓损伤往往为不可逆性,痉挛性截瘫呈进行性加重,多数病例在截瘫发生后2~3年死于肝昏迷上消化道出血、肝肾综合征感染性休克和癌变等并发症;再者,动物模型尚未成功建立,相关研究受限。

四、思考

在报告最后,毛小荣教授基于HM诊治现状,提出了四点思考:①肝病患者行TIPS术后,为何出现HM的情况并不相同?②TIPS术后发生HM危险因素:分流量?其他因素?③TIPS术中分流量到底如何精确控制?磁控支架?④鉴于目前发病机制不清、治疗效果差及预后欠佳等现状,临床医生对肝硬化消化道出血/门静脉血栓患者治疗建议如何抉择?期待未来,专家学者们开展相关研究探索,攻克以上亟待解决难题,为HM患者带来新生!

参考文献:

[1] Conn HO, et al.Scand J Gastroenterol. 2006.
[2] 河北唐山工人医院内科神经病小组. 新医学. 1976.
[3] 程裕德. 实用肝脏病杂志. 2011.
[4] 杨明芝,等. 临床肝胆病杂志. 2021.
[5] 拱忠影. 实用心脑肺血管病杂志. 2011
[6] 任书瑶, 等. 临床肝胆病杂志. 2016.
[7] Weissenborn K, et al. Gastroenterology. 2003.
 
路虽远,行则将至;事虽难,做则可成!
THE END
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